(1) Antecedentes: El envejecimiento está relacionado con una respuesta inmune alterada y un metabolismo modificado. Las condiciones inflamatorias, como la sepsis, COVID-19 y esteatohepatitis son más prevalentes en los ancianos y la esteatosis está vinculada tanto a COVID-19 severo como a sepsis. Hipotetizamos que el envejecimiento está relacionado con una pérdida de tolerancia a endotoxinas, que normalmente protege al huésped de una inflamación excesiva, y que esto se acompaña de niveles elevados de lípidos hepáticos. (2) Métodos: Se utilizó un modelo de tolerancia a lipopolisacáridos (LPS) in vivo en ratones jóvenes y viejos y se midieron los niveles de citoquinas en suero mediante ELISA. La expresión génica de citoquinas y receptores tipo toll se determinó por qPCR en los pulmones y el hígado; la composición de ácidos grasos hepáticos se evaluó por GC-MS. (3) Resultados: Los ratones viejos mostraron un potencial distinto para la tolerancia a endotoxinas, como lo sugieren los niveles de citoquinas en suero y la expresión génica en el tejido pulmonar. La tolerancia a endotoxinas fue menos pronunciada en los hígados de los ratones ancianos. Sin embargo, la composición de ácidos grasos difería notablemente en los tejidos hepáticos de los ratones jóvenes y viejos, con un cambio distintivo en la relación de ácidos grasos C18 a C16. (4) Conclusiones: La tolerancia a endotoxinas se mantiene en la edad avanzada, pero los cambios en la homeostasis metabólica del tejido pueden llevar a una respuesta inmune alterada en los individuos mayores.