Anteriormente demostramos que los ratones con eliminación dirigida del gen quinasa rica en repeticiones de leucina 1 (LRRK1) eran osteopetroticos debido a la incapacidad de los osteoclastos para reabsorber hueso. Para determinar cómo LRRK1 regula la actividad de los osteoclastos, examinamos la acidificación intracelular y extracelular con una sonda acidotrópica, naranja de acridina, en osteoclastos vivos sobre secciones de hueso. Examinamos la distribución de los lisosomas en los osteoclastos mediante la localización de LAMP-2, catepsina K y v-ATPasa mediante tinción inmunofluorescente con anticuerpos específicos. Encontramos que tanto las imágenes de sección transversal vertical como horizontal de los osteoclastos tipo salvaje (WT) mostraron tinción naranja de los vacuolos/ lisosomas ácidos intracelulares dispersos hacia el borde arrugado. En contraste, los osteoclastos deficientes en LRRK1 exhibieron tinción fluorescente naranja en el citoplasma lejos de las lagunas extracelulares debido a una distribución alterada de los vacuolos/ lisosomas ácidos. Además, los osteoclastos WT mostraron una distribución periférica de lisosomas positivos para LAMP-2 con un anillo de actina típico. El F-actina agrupado constituye una zona de sellado periférica y un borde arrugado que se extendió hacia un pozo de reabsorción. Los lisosomas positivos para LAMP-2 también estaban distribuidos en la zona de sellado, y la célula estaba asociada con un pozo de reabsorción. En contraste, los osteoclastos deficientes en LRRK1 mostraron F-actina difusa en todo el citoplasma. La zona de sellado era débil y no estaba asociada con un pozo de reabsorción. Los lisosomas positivos para LAMP-2 también eran difusos en el citoplasma y no estaban distribuidos en el borde arrugado. Aunque los osteoclastos deficientes en LRRK1 expresaron niveles normales de catepsina K y v-ATPasa, la catepsina K y la v-ATPasa asociadas a lisosomas no se acumularon en el borde arrugado en los osteoclastos KO. Nuestros datos indican que LRRK1 controla la actividad de los osteoclastos regulando la distribución lisosomal, la secreción ácida y la exocitosis de proteasas.