La quimioterapia metronómica inhibe el crecimiento tumoral mediante la administración continua de quimioterapia a dosis más bajas. Nuestro estudio tuvo como objetivo demostrar los resultados de la quimioterapia metronómica con tegafur-uracilo en carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado (LA HNSCC). Este fue un estudio retrospectivo que incluyó a 240 pacientes con LA HNSCC. Después del tratamiento estándar, 96 pacientes fueron tratados adicionalmente con tegafur-uracilo metronómico, y 144 pacientes no lo fueron. No se encontraron diferencias estadísticas entre ambos grupos en cuanto a sexo, estadio clínico o elección del tratamiento primario. Hubo más cánceres hipofaríngeos y más pacientes con características clinicopatológicas deficientes, incluyendo invasión linfovascular, extensión extranodal y márgenes positivos en el grupo de tegafur-uracilo. La duración media del seguimiento fue de 31.16 meses. La supervivencia global (OS) no se alcanzó en el grupo de tegafur-uracilo y fue de 54.1 meses en el grupo de control (p = 0.008). La supervivencia libre de enfermedad (DFS) mediana fue de 54.5 meses en el grupo de tegafur-uracilo y de 34.4 meses en el grupo de control (p = 0.03). Ninguno de los grupos alcanzó la supervivencia libre de metástasis a distancia (DMFS, p = 0.02). En pacientes con LA HNSCC, agregar tegafur-uracilo como quimioterapia metronómica después de una cirugía curativa con quimiorradioterapia adyuvante o quimiorradioterapia concurrente definitiva mejoró significativamente la OS, DFS y DMFS con eventos adversos tolerables.