La polimixina E es ampliamente considerada como el último recurso para tratar bacterias Gram-negativas multirresistentes. Sin embargo, debido a la aparición del gen de resistencia MCR-1 mediado por plásmidos, un número creciente de cepas ha desarrollado resistencia a la polimixina E. Además, la prevalencia en pollos ha impuesto una pesada carga a las industrias alimentaria y avícola a nivel mundial. Este estudio tuvo como objetivo investigar los efectos sinérgicos in vitro e in vivo y los mecanismos de la quercetina (QUE) combinada con polimixina E contra JD37 positivo para MCR-1 de pollos. Los efectos sinérgicos in vitro e in vivo de QUE y polimixina E se confirmaron a través de pruebas de sensibilidad a fármacos in vitro, curvas de crecimiento, curvas de muerte por tiempo, pruebas de difusión en agar y experimentos de infección en pollitos in vivo. Los resultados mostraron que QUE restauró la sensibilidad de la polimixina E a JD37 y restauró la sensibilidad de la polimixina E a JD37 principalmente aumentando la permeabilidad de la membrana celular, elevando la fluidez de la membrana celular, aumentando el potencial de membrana y reduciendo la expresión de la bomba de eflujo AcrAB-TolC y los genes relacionados con la regulación de lipopolisacáridos (LPS). Los resultados de acoplamiento molecular revelaron los sitios de unión clave de QUE a MCR-1.