La aceptación de injertos alogénicos solo se logra mediante una inmunosupresión de por vida, lo que conlleva un costo significativo de toxicidad. Los clínicos enfrentan el desafío de adaptar los tratamientos de los pacientes durante largos períodos para reducir los riesgos asociados con estas toxicidades, aprovechando permanentemente el riesgo de una inmunosupresión excesiva frente a una insuficiente. Un objetivo y desafío importante en el campo del trasplante de órganos sólidos (TOS) es alcanzar un estado de tolerancia inmune estable específicamente hacia el órgano injertado. El sistema inmunológico está equipado con un conjunto de co-receptores inhibitorios conocidos como puntos de control inmunológico (PCIs), que regulan fisiológicamente numerosas funciones efectoras. La regulación insuficiente a través de estos PCIs puede llevar a autoinmunidad y/o toxicidad mediada por el sistema inmunológico, mientras que la expresión excesiva de PCIs induce una hipo-responsividad estable, especialmente en las células T, un estado que a veces se denomina agotamiento. El bloqueo de PCIs ha surgido en la última década como una poderosa herramienta terapéutica contra el cáncer. La acción opuesta, es decir, subvertir los PCIs en beneficio de establecer un estado de hipo-responsividad específica contra auto- o aloantígenos, aún está en su infancia. En esta revisión, resumiremos la literatura disponible sobre el papel de los PCIs en el TOS y la relevancia de los PCIs en la aceptación del injerto. También discutiremos la posible influencia de los medicamentos inmunosupresores actuales en las funciones de los PCIs.