El virus de la diarrea epidémica porcina (PEDV) es un virus de ARN que causa diarrea aguda, vómitos, deshidratación y alta mortalidad en lechones, y plantea desafíos significativos para la industria porcina mundial. Sin embargo, el mecanismo molecular subyacente a PEDV en lechones no ha sido bien comprendido. En este estudio, construimos el modelo de lechones Yorkshire (grupos de control, resistencia y susceptibilidad) para realizar la proteómica del yeyuno y la metabolómica del suero. En total, se identificaron 734 proteínas diferencialmente expresadas (DEPs) y 208 metabolitos diferencialmente acumulados significativos (DAMs), y la anotación funcional mostró que estaban principalmente involucrados en vías metabólicas y de transducción de señales. Además, utilizamos análisis de redes de co-expresión génica ponderada (WGCNA), analizador de expresión de series temporales cortas (STEM) y análisis de bosques aleatorios para detectar biomarcadores clave prometedores para cada grupo correspondiente. Al construir las relaciones entre proteínas y metabolitos, excavamos los biomarcadores y explicamos su mecanismo molecular de la respuesta a PEDV. Estos datos y resultados podrían ser buenos recursos para la infección por PEDV y ofrecer valiosas ideas sobre los mecanismos de respuesta molecular a PEDV.