Los factores de intercambio de nucleótidos de guanosina (GEFs) son responsables de catalizar la transición de las pequeñas GTPasas del estado inactivo (unido a GDP) al estado activo (unido a GTP). Los GEFs RHO, incluidos los proteínas VAV, desempeñan roles de señalización esenciales en una amplia variedad de procesos celulares fundamentales y en enfermedades humanas. Aunque el arquetipo más extendido en el campo es que los GEFs RHO ejercen funciones proactivas en el cáncer, estudios recientes en ratones y humanos están proporcionando nuevas perspectivas sobre la función in vivo de estas proteínas en el cáncer. Estos resultados sugieren un escenario más complejo donde el papel de los GEFs no está tan claramente definido. Por ejemplo, VAV1 puede desempeñar inesperadamente funciones no catalíticas de supresor tumoral en la leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL) al controlar los niveles de la forma activa de NOTCH1 (ICN1). Esta revisión se centra en trabajos emergentes que revelan roles de supresor tumoral para estas proteínas que deberían impulsar una reevaluación del papel de la familia GEF VAV en la biología tumoral.