La proteína de unión a islas CpG no metiladas SAMD1 está regulada al alza en muchos tipos de cáncer humano, pero su papel relacionado con el cáncer aún no ha sido investigado. Aquí, utilizamos la línea celular de carcinoma hepatocelular HepG2 como modelo de cáncer e investigamos los roles celulares y transcripcionales de SAMD1 utilizando ChIP-Seq y RNA-Seq. SAMD1 tiene como objetivo varios miles de promotores de genes, donde actúa predominantemente como un represor transcripcional. Las células HepG2 con deleción de SAMD1 mostraron una proliferación ligeramente reducida, pero una clonogenicidad fuertemente afectada. Este fenotipo estuvo acompañado por la disminución de la expresión de genes pro-proliferativos, incluidos los genes objetivo de MYC. De manera consistente, observamos una disminución en la marca de histona activa H3K4me2 en la mayoría de los promotores, independientemente de la unión de SAMD1. Por el contrario, notamos un aumento en las vías de respuesta a interferones y una ganancia de H3K4me2 en un subconjunto de potenciadores que estaban enriquecidos para elementos de respuesta estimulada por IFN (ISREs). Identificamos genes clave de factores de transcripción, como , , y , que fueron reprimidos directamente por SAMD1. Además, la deleción de SAMD1 también condujo a la desrepresión del inhibidor de PI3K , contribuyendo a la disminución de la señalización de mTOR y las vías de biogénesis de ribosomas. Nuestro trabajo sugiere que SAMD1 está involucrado en el establecimiento de un entorno pro-proliferativo en células de carcinoma hepatocelular. Por lo tanto, inhibir la función de SAMD1 en células de cáncer de hígado podría llevar a una firma genética más favorable.