Las frecuentes disfunciones de PKC observadas en muchos tumores han convertido a estas enzimas en objetivos naturales para aplicaciones anticancerígenas. Sin embargo, este considerable interés en el desarrollo de moduladores de PKC no ha llevado a los beneficios terapéuticos esperados, probablemente debido a las complejas actividades biológicas reguladas por las isoenzimas de PKC, que a menudo desempeñan funciones ambiguas y protectoras, impulsadas además por la ocurrencia de mutaciones. La estructura, regulación y funciones de las PKC se han cubierto extensamente en otras publicaciones. En este documento, nos centramos en las alteraciones de PKC asociadas principalmente con la pérdida funcional completa. También abordamos los resultados modestos pero alentadores obtenidos al dirigirnos a PKC en malignidades seleccionadas y los resultados clínicos negativos más frecuentes. Las observaciones reportadas abogan por la necesidad de moléculas más selectivas y una mejor comprensión de las vías involucradas. Además, subrayamos los mecanismos inmunitarios más relevantes controlados por las isoformas de PKC que podrían impactar en la recuperación inmunitaria mediada por el bloqueo de inhibidores de puntos de control inmunitario. Creemos que un examen exhaustivo de las características moleculares del microambiente tumoral podría mejorar los resultados clínicos al adaptar la modulación de PKC. Este enfoque puede ser respaldado aún más por la identificación de biomarcadores de respuesta potenciales, que pueden indicar a los pacientes que podrían beneficiarse de la manipulación de isoformas distintivas de PKC.