(1) Antecedentes: La resistencia a la insulina (RI) es la causa fundamental de la diabetes tipo 2 (DT2), que conduce a la disfunción endotelial y altera el metabolismo lipídico sistémico. Los cambios en el endotelio y el metabolismo lipídico resultan en enfermedad coronaria aterosclerótica (ECA). En estados de RI y ECA aterosclerótica, los niveles de la proteína de unión a retinol-4 (RBP-4) en suero están elevados. La eliminación específica de adipocitos del transportador de glucosa 4 (GLUT4) resulta en una mayor expresión de RBP-4 y en la progresión de la RI y la ECA aterosclerótica. (2) Objetivo: Este estudio tuvo como objetivo investigar la asociación de RBP-4 y factores clínicos con la RI y la gravedad de la ECA. (3) Métodos: Se reclutaron pacientes de clínicas de diabetes y cardiología y se dividieron en tres subgrupos, a saber, (i) pacientes con DT2 y ECA, (ii) pacientes solo con DT2, y (iii) pacientes solo con ECA. La gravedad de la ECA se clasificó como enfermedad de un vaso (EV), enfermedad de dos vasos (EDV) o enfermedad de tres vasos (ETV). Se realizó un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas para evaluar la concentración de RBP-4 en suero. Se aplicaron regresiones logísticas univariadas (análisis preliminar) y multivariadas (análisis secundario) para evaluar las asociaciones de RBP-4 y factores clínicos con la RI y la gravedad de la ECA. (4) Resultados: Los niveles de RBP-4 en suero estaban asociados con la RI y la gravedad de la ECA en los tres grupos (todos los valores son menores a 0.05). Específicamente, los niveles de RBP-4 en suero estaban asociados con la RI (= 0.030) y la gravedad de la ECA (EV vs. EDV, = 0.044; EV vs. ETV, = 0.036) en pacientes con DT2 y ECA. Los factores clínicos glucosa plasmática en ayunas (GPA) e inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) también estaban asociados con la RI y la gravedad de la ECA en pacientes con DT2 y ECA. (5) Conclusión: RBP-4, GPA e IECA son predictores de RI y gravedad de la ECA en pacientes con DT2 y ECA.