Las lipoproteínas de alta densidad proporcionan protección contra los efectos dañinos de la glucolipotoxicidad en las células beta, un factor que sostiene la secreción de insulina y retrasa la aparición de la diabetes mellitus tipo 2. Este estudio examina los cambios epigenéticos en pequeñas secuencias de microARN no codificantes inducidos por lipoproteínas de alta densidad en un modelo de células beta híbridas humanas, y prueba el impacto de la entrega de una única secuencia en la protección contra la glucolipotoxicidad. Se utilizaron células humanas PANC-1.1B4 para establecer Bmax y Kd para el eflujo de [H]colesterol hacia lipoproteínas de alta densidad, y las concentraciones mínimas requeridas para proteger la viabilidad celular y reducir la apoptosis a 30 mM de glucosa y 0.25 mM de ácido palmítico. Un microchip identificó la firma de microARN asociada con el tratamiento de lipoproteínas de alta densidad, y una secuencia, hsa-miR-21-5p, se moduló mediante la entrega de un mimético y un inhibidor. Los resultados confirman que bajas concentraciones de lipoproteínas de alta densidad pueden proteger contra la glucolipotoxicidad, y reportan el perfil global de microARN asociado con esta lipoproteína; la entrega del mimético de miR-21-5p alteró los objetivos génicos, similar a las lipoproteínas de alta densidad, pero no pudo proporcionar suficiente protección contra la glucolipotoxicidad. Concluimos que el complejo perfil de cambios en microARN debido al tratamiento con HDL puede ser difícil de replicar utilizando un solo microARN, hallazgos que pueden informar las estrategias actuales de medicamentos centradas en este enfoque.