El papel de la homeostasis de la barrera intestinal en el bienestar general de un individuo ha sido ampliamente abordado por la comunidad científica. El cáncer colorrectal se encuentra entre las enfermedades que más afectan esta barrera biológica. Si bien la quimioterapia es la primera opción para tratar este tipo de cáncer, la resistencia a múltiples fármacos (MDR) es el principal obstáculo contra los medicamentos comúnmente utilizados, siendo los transportadores de la familia de las ATP-binding cassette (transportadores ABC) los principales actores. El papel de la P-glicoproteína (P-gp), la proteína de resistencia a múltiples fármacos 1 (MRP1) o la proteína de resistencia del cáncer de mama (ABCG2) en el eflujo de fármacos quimioterapéuticos está bien descrito en las células cancerosas, destacando estas proteínas como objetivos interesantes para revertir la MDR, disminuir la dosis de fármacos y, en consecuencia, la toxicidad no deseada. Los productos naturales, especialmente los fitoquímicos, tienen una amplia diversidad de estructuras químicas, y algunas clases particulares, como los ácidos fenólicos, los flavonoides o los triterpenoides pentacíclicos, han sido reportadas como inhibidores de P-gp, MRP1 y ABCG2, siendo capaces de sensibilizar las células cancerosas a los fármacos de quimioterapia. Sin embargo, los transportadores ABC desempeñan un papel vital en la defensa celular contra los xenobióticos, y también se ha demostrado que algunos fitoquímicos inducen la actividad de los transportadores. Se debe obtener un equilibrio entre el eflujo de xenobióticos en células no tumorales y la bioacumulación de fármacos de quimioterapia en células cancerosas, en el cual los transportadores ABC son esenciales y los productos naturales juegan un papel fundamental que debe ser analizado más a fondo. Esta revisión resume el conocimiento sobre la nomenclatura y función de los transportadores ABC, enfatizando su papel en las células de la barrera intestinal. Además, también se centra en el papel de los productos naturales comúnmente encontrados en los productos alimenticios, por ejemplo, los fitoquímicos, como moduladores de la actividad y expresión de los transportadores ABC, que son moléculas nutracéuticas prometedoras para formular nuevas combinaciones de fármacos para superar la resistencia a múltiples fármacos.