La infección por el virus del dengue es un problema de salud global para el cual ha habido desafíos para obtener una cura. Las vacunas actuales y los medicamentos antivirales solo pueden aplicarse de manera limitada en ensayos clínicos en curso. Empleamos métodos computacionales basados en las relaciones estructura-función entre las quinasas del huésped humano y la proteína no estructural 3 (NS3) para entender el efecto terapéutico de los inhibidores de la replicación viral. Se estudiaron la fosforilación en cada uno de los dos sitios más conservados evolutivamente de NS3, serina 137 y treonina 189, en comparación con el estado no fosforilado, mediante simulaciones de dinámica molecular y acoplamiento. Las simulaciones sugirieron que la fosforilación en la serina 137 causó un cambio estructural más notable que la fosforilación en la treonina 189, específicamente ubicada en los residuos de aminoácidos 49-95. Los estudios de acoplamiento apoyaron la idea de que la fosforilación en la serina 137 aumentó la afinidad de unión entre NS3 y la proteína no estructural 5 (NS5), mientras que la fosforilación en la treonina 189 la disminuyó. La interacción entre NS3 y NS5 es esencial para la replicación viral. Los estudios de acoplamiento con el flavonoide vegetal antiviral Quercetina y NS3 indicaron que la Quercetina ocluía físicamente el sitio de fosforilación de la serina 137. En conjunto, estos hallazgos sugirieron un sitio y un mecanismo específicos por los cuales la Quercetina inhibe el dengue y posiblemente otros flavivirus.