(1) Antecedentes: Una cantidad creciente de investigaciones ha respaldado el papel de la radiómica para predecir la respuesta patológica completa (RPC) al tratamiento neoadyuvante de quimiorradiación (nCRT) con el fin de proporcionar un mejor manejo de los pacientes con cáncer de recto localmente avanzado (LARC). Sin embargo, la falta de validación de ensayos prospectivos ha obstaculizado la adopción clínica de tales estudios. El propósito de este estudio es validar un modelo de radiómica para la evaluación de RPC en un ensayo prospectivo para proporcionar una perspectiva informativa sobre la validación de la radiómica. (2) Métodos: Este estudio involucró una cohorte retrospectiva de 147 pacientes consecutivos para el desarrollo/validación de un modelo de radiómica, y una cohorte prospectiva de 77 pacientes de dos instituciones para probar su generalización. El modelo fue construido utilizando resonancia magnética ponderada en T2, ponderada en difusión y con contraste dinámico para comprender las asociaciones con la RPC. También se evaluó la consistencia de las evaluaciones de los médicos y el acuerdo en la predicción de la respuesta patológica completa, con y sin la ayuda del modelo de radiómica. (3) Resultados: El modelo de radiómica superó las evaluaciones visuales de los médicos en la cohorte de prueba prospectiva, con un área bajo la curva (AUC) de 0,84 (intervalo de confianza del 95% de 0,70-0,94). Con la ayuda del modelo de radiómica, un médico junior podría lograr un rendimiento comparable al de un oncólogo senior. (4) Conclusión: Hemos construido y validado un modelo de radiómica con resonancia magnética de pret ratamiento para la predicción de RPC de pacientes con LARC sometidos a nCRT.