El receptor tipo Toll 4 (TLR4) ha sido implicado en la producción de inflamación descontrolada dentro del cuerpo, conocida como tormenta de citoquinas. Los estudios que emplean aprendizaje automático (ML) en la predicción de posibles inhibidores de TLR4 son limitados. Este estudio presenta AICpred, una aplicación web robusta, gratuita, fácil de usar y de fácil acceso basada en aprendizaje automático para predecir inhibidores contra TLR4 al dirigirse a la interacción TLR4-respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 (MyD88). MyD88 es una proteína adaptadora crucial en la vía de hiper-inflamación inducida por TLR4. Se entrenaron modelos predictivos utilizando bosque aleatorio, aumento adaptativo (AdaBoost), aumento de gradiente extremo (XGBoost), vecinos más cercanos (KNN) y modelos de árbol de decisión. Para manejar el desequilibrio dentro de los datos de entrenamiento, se emplearon técnicas de re-muestreo como sub-muestreo aleatorio, técnica de sobre-muestreo de minorías sintéticas y la selección aleatoria de 5000 instancias de la clase mayoritaria. Se utilizó una estrategia de validación cruzada de 10 pliegues para evaluar el rendimiento del modelo basado en métricas que incluyen precisión, precisión equilibrada y recuperación. El modelo XGBoost demostró un rendimiento superior con puntuaciones de precisión, precisión equilibrada y recuperación de 0.994, 0.958 y 0.917, respectivamente, en la prueba. Los modelos AdaBoost y de árbol de decisión también sobresalieron con precisiones que oscilan entre 0.981 y 0.992, precisiones equilibradas entre 0.921 y 0.944, y puntuaciones de recuperación entre 0.845 y 0.891 en ambos conjuntos de datos de entrenamiento y prueba. El modelo XGBoost se implementó como AICpred y se utilizó para examinar compuestos que se ha informado que tienen efectos positivos en la mitigación de la tormenta de citoquinas asociada a la hiper-inflamación, que es un factor clave en COVID-19. Los modelos predijeron Baricitinib, Ibrutinib, Nezulcitinib, MCC950 y Acalabrutinib como compuestos anti-TLR4 con una probabilidad de predicción superior a 0.90. Además, se predijeron compuestos conocidos por inhibir TLR4, incluyendo TAK-242 (Resatorvid) y un derivado de benzisotiazol (M62812), como agentes bioactivos dentro del dominio de aplicabilidad con probabilidades superiores a 0.80. Los compuestos inferidos computacionalmente utilizando AICpred pueden ser explorados como posibles esqueletos iniciales para agentes terapéuticos contra la hiper-inflamación. Estas predicciones deben consolidarse con cribado experimental para mejorar la optimización adicional de los compuestos. AICpred es el primero de su tipo que se dirige a la inhibición de la unión TLR4-MyD88 y está disponible de forma gratuita en http://197.255.126.13:8080.