El canal de potasio relacionado con el gen ether-a-go-go humano (hERG) es un conocido contribuyente a la cardiotoxicidad inducida por fármacos y, por lo tanto, es un objetivo extremadamente importante al realizar evaluaciones de seguridad de candidatos a fármacos. Se han desarrollado enfoques basados en ligandos en conexión con análisis de relaciones cuantitativas entre estructura y actividad (QSAR) para predecir la toxicidad de hERG. La disponibilidad de la reciente estructura publicada de microscopía electrónica criogénica (cryo-EM) para el canal hERG abrió la perspectiva de utilizar enfoques de simulación y acoplamiento basados en la estructura para las predicciones de responsabilidad de fármacos de hERG. En tiempos recientes, la idea de combinar enfoques basados en la estructura y en ligandos para modelar la responsabilidad de fármacos de hERG ha ganado impulso, ofreciendo mejoras en la predictibilidad en comparación con las prácticas QSAR basadas solo en ligandos. El presente artículo demuestra la unión del enfoque SILCS (identificación de sitios por saturación competitiva de ligandos) basado en la estructura junto con propiedades fisicoquímicas para desarrollar modelos predictivos para el bloqueo de hERG. Esta combinación conduce a una mejor predictibilidad del modelo basada en el R de Pearson y el porcentaje correcto (que representa el orden de clasificación de los ligandos) para diferentes conjuntos de validación de bloqueadores de hERG que involucran un andamiaje químico diverso y un amplio rango de valores de pIC50. La inclusión del enfoque basado en la estructura SILCS permite determinar la región de hERG a la que se unen los compuestos y la contribución de diferentes moieties químicas en los compuestos al bloqueo, facilitando así el diseño racional de ligandos para minimizar la responsabilidad de hERG.