La Kalanchoe daigremontiana, una planta medicinal utilizada tradicionalmente para tratar trastornos ginecológicos, gastrointestinales y neurológicos, contiene compuestos bioactivos como bufadienólidos, flavonoides y ácidos fenólicos. El carcinoma hepatocelular (CHC) es una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer, a menudo asociada con el estrés oxidativo y la inflamación crónica. Los antioxidantes naturales, en particular los flavonoides y los ácidos fenólicos, pueden modular estos procesos. El objetivo de este estudio fue evaluar la actividad citotóxica de los extractos acuosos y etanólicos de K. daigremontiana en células HepG2 y correlacionar sus perfiles fitoquímicos con la actividad biológica. Se procesaron hojas frescas de K. daigremontiana para obtener extractos acuosos (1PNKA) y etanólicos (2PNKE). Se realizó un cribado fitoquímico utilizando pruebas cualitativas estándar para identificar metabolitos secundarios. La citotoxicidad se evaluó mediante el ensayo MTT en células HepG2 expuestas a ocho concentraciones (3,9-500 μg/mL) de cada extracto durante 24 h. La viabilidad celular se midió a 620 nm utilizando un lector de microplacas. Ambos extractos mostraron un efecto citotóxico dependiente de la dosis. El extracto etanólico (2PNKE) mostró una mayor potencia (IC50 = 107,8 μg/mL) en comparación con el extracto acuoso (1PNKA) (IC50 = 279,5 μg/mL). El análisis fitoquímico reveló la presencia de flavonoides, triterpenos, esteroides y taninos en ambos extractos, con la detección exclusiva de derivados cardiotónicos en el extracto acuoso y antraquinonas libres en el extracto etanólico. Estas diferencias ponen de relieve la influencia del disolvente en la composición de los metabolitos y la actividad biológica. En conclusión, los extractos de K. daigremontiana demostraron una citotoxicidad significativa contra las células HepG2, siendo el extracto etanólico más eficaz. La variación en los perfiles fitoquímicos subraya la importancia de la selección del disolvente para optimizar la extracción de compuestos bioactivos. Estos hallazgos respaldan el potencial de K. daigremontiana como fuente de agentes antitumorales y justifican una mayor investigación sobre sus componentes activos y su perfil de seguridad.