La quinasa 1 dependiente de 3-fosfoinositida (PDPK1) tiene un papel significativo en la progresión del cáncer y la metástasis, así como en otros trastornos inflamatorios, y se ha propuesto como un objetivo terapéutico prometedor para varias malignidades. En este trabajo, realizamos un cribado virtual sistemático de compuestos naturales de la base de datos IMPPAT para identificar posibles inhibidores de PDPK1. En primer lugar, se aplicaron las reglas de Lipinski, ADMET y el filtro PAINS, y luego se llevaron a cabo las afinidades de unión, las puntuaciones de acoplamiento y la selectividad para encontrar hits efectivos contra PDPK1. Finalmente, identificamos dos compuestos naturales, 11-Hidroxi-tefrosina y Torosaflavona A, que presentan una afinidad sustancial con PDPK1. Ambos compuestos mostraron similitud a fármacos según lo predicho por el análisis ADMET y sus parámetros fisicoquímicos. Estos compuestos se unen preferentemente al bolsillo de unión de ATP de PDPK1 e interactúan con residuos funcionalmente significativos. La dinámica conformacional y la estabilidad del complejo de PDPK1 con los compuestos seleccionados se estudiaron utilizando análisis de interacción y simulaciones de dinámica molecular (MD) durante 100 ns. Los resultados de la simulación revelaron que PDPK1 forma complejos acoplados estables con los compuestos elucidado. Los hallazgos muestran que los recién descubiertos 11-Hidroxi-tefrosina y Torosaflavona A se unen a PDPK1 de manera competitiva con ATP, sugiriendo que algún día podrían usarse como andamios terapéuticos contra enfermedades asociadas a PDPK1, incluido el cáncer.