Desde principios de la década de 1990, los estudios in vitro han demostrado que la ADN topoisomerasa I promueve la transcripción de la ARN polimerasa II, actuando como un cofactor, independientemente de su actividad catalítica. Estudios recientes, realizados in vivo, utilizando levaduras como sistema modelo, también demuestran que la ADN topoisomerasa I es capaz de reclutar, sin la participación de su actividad catalítica, la deacetilasa Sir2p en genes ribosomales, contribuyendo así a lograr su silenciamiento. En esta revisión, se discutirá la capacidad de la ADN topoisomerasa I, actuando como una proteína andamiaje, así como su participación y papel en varios complejos macromoleculares, a la luz de varias observaciones reportadas en la literatura, señalando cómo su papel va mucho más allá de su conocida habilidad para relajar el ADN.