Este estudio explora la fabricación de nanofibras de gelatina entrecruzadas con ácido tánico a través de electrohilado, seguido de un tratamiento con plasma de helio y nitrógeno para mejorar su biofuncionalidad, que se evaluó utilizando células fibroblásticas. Las nanofibras fueron caracterizadas mediante microscopía electrónica de barrido, microscopía de fuerza atómica, espectroscopia infrarroja por reflexión total atenuada, difracción de rayos X y mediciones del ángulo de contacto con agua antes y después del tratamiento. Se emplearon plasma de gas de helio y nitrógeno para modificar las superficies de las nanofibras. Los resultados indicaron que el tratamiento con plasma de helio y nitrógeno aumentó significativamente la hidrofobicidad y biofuncionalidad de las nanofibras en 5.1 grados +/- 0.6 y 15.6 grados +/- 2.2, respectivamente, haciéndolas más adecuadas para aplicaciones en fibroblastos de piel humana. Para investigar el impacto del tratamiento con plasma en la gelatina, utilizamos un modelo computacional basado en la teoría del funcional de densidad con el método B3LYP/6-31+G(d). Este modelo representó la gelatina como una cadena de aminoácidos compuesta de glicina, hidroxiprolina y prolina, interactuando con partículas de plasma. Se utilizó un análisis vibracional de estos sistemas para interpretar los espectros vibracionales de la gelatina no tratada y tratada con plasma. Para correlacionar aún más con los hallazgos experimentales, se realizaron simulaciones de dinámica molecular en un sistema de tres cadenas de gelatina interactivas. Estas simulaciones exploraron cambios en el enlace de aminoácidos. Los resultados computacionales se alinean con las observaciones experimentales. Análisis exhaustivos confirmaron que estos tratamientos mejoraron la hidrofobicidad y biofuncionalidad, apoyando el uso de nanofibras de gelatina tratadas con plasma en aplicaciones de ingeniería de tejidos cutáneos. Las propiedades naturales de biopolímero de la gelatina y la versatilidad de las técnicas de modificación de superficie con plasma subrayan su potencial en la regeneración de cartílago, piel, tejidos circulatorios y tendones isquiotibiales.