La letalidad sintética, que implica la desactivación simultánea de dos genes, interrumpe las funciones celulares o induce la muerte celular. Este estudio examina su papel en el cáncer, centrándose en la quinasa de adhesión focal y la Neurofibromina 2. La inhibición de FAK, crucial para la letalidad sintética con NF2/Merlin, ofrece un potencial significativo en el tratamiento del cáncer. Ningún inhibidor de FAK ha sido aprobado clínicamente, subrayando la necesidad de nuevos inhibidores efectivos. Los inhibidores de FAK de pequeñas moléculas identificados en este estudio muestran promesa, con acoplamientos SP, IFD, QPLD y simulaciones de MD revelando interacciones intrincadas. Basándose en el análisis exhaustivo, los puntajes de MM/GBSA de acoplamientos SP para amprenavir, bosutinib, derisomaltosa férrica, dinucleótido de adenina flavín, lactulosa y tafluprost fueron determinados como -72.81, -71.84, -76.70, -69.09, -74.86 y -65.77 kcal/mol, respectivamente. Los resultados de MMGBSA siguiendo acoplamientos IFD y MD identificaron los compuestos con mejor rendimiento con puntajes de -84.0518, -75.2591, -71.8943, -84.2638, -56.3019 y -75.3873 kcal/mol, respectivamente. Los resultados de MMGBSA de acoplamientos QPLD y MD identificaron los compuestos líderes con puntajes de -77.8486, -69.5773, -71.9171, N/A, -62.5716 y -66.8067 kcal/mol, respectivamente. En conclusión, basándose en los puntajes de MMGBSA obtenidos utilizando los tres métodos de acoplamiento y las simulaciones de MD de 100 ns, y considerando la evaluación combinada de estos métodos, se proponen amprenavir, derisomaltosa férrica y bosutinib como los candidatos más prometedores.