La amenaza a la seguridad alimentaria mundial que representa la sequía está en constante aumento. El tef [(Zucc.) Trotter] es un cultivo cerealero alotetraploide que es un alimento básico para una gran población en el Cuerno de África. Mientras que el grano de tef proporciona alimento de calidad para los humanos, su paja es el forraje más sabroso y nutritivo para el ganado. Además, la planta de tef es resistente a varios estreses bióticos y abióticos, especialmente a la sequía, lo que la convierte en un candidato ideal para estudiar los mecanismos moleculares que confieren estas propiedades. La expresión del transcriptoma de las hojas de tef recolectadas de plantas cultivadas en condiciones de sequía fue perfilada utilizando RNA-Seq y se verificaron genes clave utilizando RT-qPCR. Este estudio reveló que el tef exhibe una compleja red molecular que involucra receptores de membrana y factores de transcripción que regulan las respuestas a la sequía. Identificamos genes objetivo relacionados con hormonas como ABA, auxina y brasinosteroides, así como genes involucrados en la actividad antioxidante. Los hallazgos se compararon con mediciones fisiológicas como cambios en la conductancia estomática y los contenidos de prolina, clorofila y carotenoides. Los conocimientos obtenidos de este trabajo podrían desempeñar un papel vital en la mejora de la tolerancia a la sequía en otros cereales económicamente importantes como el maíz y el arroz.