La inclusión de moléculas biofuncionales con sustitutos de injertos óseos sintéticos tiene el potencial de mejorar la regeneración de tejidos durante el tratamiento de lesiones óseas traumáticas. Sin embargo, el uso clínico de factores de crecimiento se ha asociado con complicaciones, algunas de ellas graves. El uso de péptidos activos más pequeños tiene el potencial de superar estos problemas y proporcionar una ruta rentable y segura para la fabricación de sustitutos de injertos óseos mejorados. Esta revisión considera el diseño de sustitutos de injertos óseos mejorados con péptidos y cómo la selección de péptidos y el método de unión determinan la eficacia clínica. Se determinó que la unión covalente puede reducir los riesgos conocidos asociados con los sustitutos de injertos óseos cargados de factores de crecimiento, proporcionando una respuesta tisular predecible y una mayor eficacia clínica. Se encontró que la elección del péptido era crítica, pero incluso dentro de familias reconocidas de péptidos biológicamente activos, las configuraciones que parecían imitar más de cerca las moléculas biológicas involucradas en los procesos naturales de curación ósea eran las más potentes. Se concluyó que el diseño racional basado en evidencia de sustitutos de injertos óseos mejorados con péptidos ofrece un camino hacia la madurez clínica en este campo altamente prometedor.