Se ha sugerido que la activación del receptor de estrógeno alfa (ER alfa) estimula la proliferación celular. En contraste, el receptor de estrógeno beta (ER beta) tiene actividad anti-proliferativa y pro-apoptótica. Aunque el papel de los estrógenos en la progresión del cáncer de mama positivo para el receptor de estrógeno se ha establecido bien, el mecanismo de su efecto sobre la apoptosis no se comprende completamente. Se ha considerado que el estado del ER de las células de cáncer de mama y la disponibilidad de estrógenos podrían determinar la apoptosis dependiente de la prolina deshidrogenasa/prolina oxidasa (PRODH/POX). PRODH/POX es una enzima mitocondrial que convierte la prolina en pirrolina-5-carboxilato (P5C). Durante este proceso, se producen ATP (trifosfato de adenosina) o ROS (especies reactivas de oxígeno), facilitando la supervivencia o muerte celular, respectivamente. Sin embargo, el factor crítico que impulsa las funciones dependientes de PRODH/POX es la disponibilidad de prolina. La cantidad de este aminoácido se regula a nivel de prolidasa (enzima liberadora de prolina), biosíntesis de colágeno (proceso que utiliza prolina) y metabolismo de glutamina, glutamato, alfa-cetoglutarato y ornitina. Se encontró que los estrógenos aumentan la actividad de la prolidasa y la biosíntesis de colágeno. Parece que en las células de cáncer de mama positivo para el receptor de estrógeno, la prolidasa apoya la prolina para la biosíntesis de colágeno, limitando su disponibilidad para la apoptosis dependiente de PRODH/POX. Además, la falta de prolina libre (conocida por aumentar la actividad transcripcional del factor 1 inducible por hipoxia, HIF-1) contribuye a la downregulación de la actividad pro-supervivencia dependiente de HIF-1. El complejo mecanismo regulador también involucra la expresión y actividad de PRODH/POX. Se induce transcripcionalmente por p53 y post-transcripcionalmente por AMPK (quinasa de proteínas activada por AMP), que está regulada por los ER. La revisión también discute el papel de la interconversión de prolina/glutamato/ornitina en el apoyo de la prolina a las funciones dependientes de PRODH/POX. Los datos sugieren que la apoptosis inducida por PRODH/POX depende del estado del ER en las células de cáncer de mama.