La proliferación celular y la escape de la apoptosis son características patológicas importantes del carcinoma hepatocelular (CHC), uno de los tumores con la tasa de mortalidad más alta en todo el mundo. El objetivo del estudio fue evaluar la expresión del p66shc pro-apoptótico y de la SerpinB3 anti-apoptótica en los CHC en relación con el resultado clínico, el destino celular y el crecimiento tumoral. Se evaluaron p66shc y SerpinB3 en 67 muestras de CHC y los resultados se correlacionaron con la supervivencia global. Se analizaron marcadores de proliferación y muerte celular en células de hepatoma que sobreexpresan SerpinB3, bajo diferentes condiciones de estrés. También se utilizaron modelos de ratones y xenoinjertos para evaluar los efectos de p66shc y SerpinB3 en el crecimiento tumoral. En pacientes con CHC, la mejor supervivencia se observó en el subgrupo con niveles de p66shc por debajo de los valores medianos y niveles de SerpinB3 por encima de los valores medianos. Los ratones mostraron altos niveles de SerpinB3, mientras que en las células HepG2 que sobreexpresan SerpinB3, la expresión de p66shc fue trivial. Las células HepG2 que sobreexpresan SerpinB3 eran más propensas a morir después de tratamientos oxidantes, como diamida o alta concentración de HO. Estas células inyectadas en ratones desnudos desarrollaron tumores cinco veces más pequeños que los de las células HepG2 de control. Los tumores originados de células HepG2 que sobreexpresan SerpinB3 mostraron disminución de Caspasa-8 activada, con un aumento concomitante de RIP3K y niveles disminuidos de RIP3K cortada, características típicas de la necroptosis. En conclusión, en pacientes afectados por CHC, el patrón caracterizado por la downregulación de p66shc y niveles elevados de SerpinB3 se asoció con una supervivencia notablemente mejor. Este patrón favoreció la necroptosis en condiciones experimentales de alto estrés.