Los vesículas extracelulares (EVs) son altamente prometedores como vehículos de entrega de medicamentos debido a su tamaño nanométrico, estabilidad y biocompatibilidad. Los EVs poseen habilidades naturales de direccionamiento y se sabe que atraviesan largas distancias para llegar a sus células objetivo. Este organotropismo de largo alcance y la capacidad de penetrar tejidos de difícil acceso, incluido el cerebro, han despertado interés en el uso de EVs para la entrega dirigida de productos farmacéuticos. Además, los EVs pueden ser fácilmente recolectados de los biofluidos de un individuo, lo que los hace especialmente adecuados para aplicaciones de medicina personalizada. Sin embargo, las habilidades de direccionamiento de los EVs no modificados han demostrado ser insuficientes para aplicaciones clínicas. Se han realizado múltiples intentos para bioingenierar EVs y ajustar finamente su unión en el objetivo. Aquí, resumimos el estado actual del conocimiento sobre las habilidades de direccionamiento natural de los EVs nativos. También discutimos críticamente las estrategias para funcionalizar las superficies de los EVs para un direccionamiento de largo alcance superior de tejidos y células específicos. Finalmente, revisamos los desafíos en lograr una unión específica en el objetivo de los nanovehículos de EV.