Este estudio se centró en el tratamiento/extracción organosolv simultáneo de cáscaras de naranja residuales (WOP) para la recuperación efectiva de antioxidantes polifenólicos. Los tratamientos se realizaron con mezclas de glicerol acuoso, que fueron acidificadas ya sea con ácido cítrico o ácido clorhídrico (HCl). La optimización del proceso se llevó a cabo utilizando metodología de superficie de respuesta y evaluación comparativa de los diferentes procesos probados, basándose tanto en el factor de eficiencia de extracción, el factor de severidad (SF) o el factor de severidad combinado (CSF). La estabilidad de los metabolitos también fue una preocupación importante, y se examinó mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas. Los resultados sugirieron que el 90% de glicerol era el sistema de mejor rendimiento, proporcionando un rendimiento total de polifenoles de 44.09 +/- 5.46 mg GAE g DM a 140 grados C durante 50 minutos, con un de 2.20 y un SF de 2.88. La acidificación con 1% de ácido cítrico resultó ser menos eficiente y igualmente severa, mientras que la acidificación con 1% de HCl fue menos severa pero también menos eficiente. La principal desventaja asociada con el uso de HCl fue su impacto perjudicial en la composición polifenólica de WOP, ya que metabolitos importantes, como narirutina, hesperidina y didimina, no sobrevivieron al proceso. Por el contrario, se observó la formación de compuestos de menor peso molecular. Con respecto a las propiedades antioxidantes, el extracto obtenido con glicerol acuoso mostró una actividad antirradical significativamente mayor y un poder reductor, lo que estaba en línea con su mayor concentración en polifenoles totales. Se concluyó que el tratamiento organosolv con glicerol acuoso bajo las condiciones empleadas puede aumentar la recuperación de polifenoles de WOP, proporcionando así extractos con poderosas características antioxidantes.