El presente estudio adoptó un enfoque de metodología de superficie de respuesta (RSM) validado por modelos de redes neuronales artificiales (ANN) para optimizar la producción de una bebida de calabaza amarga y uva. Se llevaron a cabo un conjunto de experimentos pre-diseñados estadísticamente, y el modelo de optimización RSM se ajustó a los datos obtenidos, produciendo modelos adecuadamente ajustados para las variables de control monitoreadas con valores R para alcohol (0.79), pH (0.89) y sólidos solubles totales (TSS) (0.89). La validación adicional del ajuste del modelo RSM utilizando ANN mostró precisiones relativamente altas de 0.98, 0.88 y 0.82 para alcohol, pH y TSS, respectivamente, sugiriendo una predictibilidad y adecuación satisfactorias de los modelos. Se observó un claro efecto de las condiciones optimizadas, a saber, el tiempo de fermentación a (72 h), la temperatura de fermentación (32.50 y 45.11 grados C) y la concentración de cultivo iniciador (3.00 /) sobre la acidez total titulable (TTA), con un valor R de (0.40) y un ajuste del modelo RSM utilizando ANN con una precisión general de (0.56). Sin embargo, se observaron valores de TTA más altos para muestras fermentadas durante 72 h a concentraciones de cultivo iniciador superiores a 3 mL. El nivel de 35% de jugo de calabaza amarga fue optimizado en este estudio y se consideró deseable porque el objetivo era hacer una bebida baja en alcohol.