En la presente investigación, se aplican la metodología de superficie de respuesta (RSM) y el aprendizaje automático (ML) al proceso de producción de biodiésel a través de la transesterificación y esterificación catalizadas por ácido de triglicéridos (TG). Con el fin de optimizar la producción de biodiésel a partir de aceite de cocina usado (UCO) en un reactor de microondas, también se comparan estos modelos. Durante el proceso, se utilizó el diseño Box-Behnken (BBD) y una red neuronal artificial (ANN) para evaluar el efecto del contenido de catalizador (3.0-7.0 % en peso), la relación molar metanol/UCO (12:1-18:1) y el tiempo de irradiación (5.0-9.0 min). Las condiciones del proceso se ajustaron y desarrollaron para predecir el mayor rendimiento de biodiésel utilizando BBD con el enfoque RSM y un modelo ANN. Con parámetros de proceso óptimos de 4.94 % en peso de contenido de catalizador, una relación molar metanol/UCO de 16.76:1 y 8.13 min de tiempo de irradiación, se descubrió un rendimiento de aproximadamente 98.62%. El coeficiente de determinación (R) para el modelo BBD se encontró en 0.9988, y el coeficiente de correlación (R) para el modelo ANN se encontró en 0.9994. Según los hallazgos, aplicar los modelos RSM y ANN es ventajoso al optimizar el proceso de fabricación de biodiésel, así como al hacer predicciones sobre él. Este proceso renovable y respetuoso con el medio ambiente tiene el potencial de proporcionar una ruta sostenible para la síntesis de biodiésel de alta calidad a partir de aceite residual con un bajo costo y un alto valor ácido.