La displasia cleidocraneal (CCD) es una displasia esquelética autosómica dominante caracterizada por suturas craneales abiertas persistentes con abultamiento del cráneo, hipoplasia o aplasia de las clavículas que permiten una oposición anormal de los hombros; sínfisis púbica ancha; falange media corta de los dedos meñiques; y anomalías vertebrales, craneofaciales y dentales. Es una enfermedad rara, con una prevalencia de 1-9/1,000,000, alta penetrancia y expresión variable. El gen responsable de la CCD es el gen del factor de transcripción relacionado con Runt 2. Caracterizamos los resultados clínicos, genéticos y bioinformáticos de cuatro casos de CCD: dos casos en familias mexicanas con seis miembros afectados, nueve individuos asintomáticos y dos casos esporádicos con CCD, con cien controles sanos. Se realizaron análisis de ADN genómico del gen para secuenciación Sanger. Se utilizaron herramientas bioinformáticas para predecir la función, estabilidad y cambios estructurales de las proteínas RUNX2 mutadas. Se detectaron tres mutaciones heterocigotas novedosas (c.651_652delTA; c.538_539delinsCA; c.662T>A) y una mutación previamente reportada (c.674G>A). El análisis in silico mostró que todas las mutaciones tenían alteraciones funcionales, relacionadas con la estabilidad y estructurales en la proteína RUNX2. Nuestros resultados muestran mutaciones novedosas que enriquecen el conjunto de mutaciones genéticas asociadas con la CCD. Además, el probando 1 presentó datos clínicos no reportados previamente que podrían representar un fenotipo expandido de expresión severa.