Para el desarrollo de medicamentos para enfermedades raras, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha indicado que se aplicarán los mismos estándares que para los productos farmacéuticos para condiciones comunes. Para ayudar a los patrocinadores en el desarrollo de medicamentos para enfermedades raras, la FDA ha iniciado varios programas de incentivos para fomentar el desarrollo de medicamentos para enfermedades raras. En la práctica, estos programas de incentivos pueden no ayudar a alcanzar los objetivos del estudio debido a la limitada población de pacientes pequeña. Para superar este problema, es necesario considerar algunos enfoques y/o pensamientos innovadores fuera de lo común, sin comprometer la integridad, calidad y validez científica del desarrollo de medicamentos para enfermedades raras. Estos enfoques y/o pensamientos innovadores incluyen, entre otros, (i) justificación del tamaño de la muestra basada en afirmaciones de probabilidad en lugar de un análisis de potencia convencional; (ii) demostrar no-ineficacia y no-inseguridad en lugar de demostrar eficacia y seguridad con la pequeña población de pacientes (es decir, tamaño de muestra limitado) disponible; (iii) el uso de diseños innovadores complejos como un diseño de ensayo adaptativo sin costuras de dos etapas y/o un diseño de ensayo n-de-1 para flexibilidad y la evaluación eficiente del tratamiento en estudio; (iv) el uso de datos del mundo real (RWD) y evidencia del mundo real (RWE) para respaldar la presentación regulatoria; y (v) realizar una evaluación individual de beneficio-riesgo para obtener una imagen completa del desempeño clínico del tratamiento en estudio. En este artículo, proporcionamos una síntesis completa de este pensamiento innovador y estos enfoques para una evaluación eficiente, precisa y confiable de un tratamiento en estudio utilizado para tratar a pacientes con enfermedades raras. Se proporcionan consideraciones estadísticas, incluidos desafíos y justificaciones siempre que sea posible. Además, se propone un enfoque innovador que combina el pensamiento innovador y estos enfoques para su consideración regulatoria en el desarrollo de medicamentos para enfermedades raras.