La literatura islámica ha indicado que el consumo diario de dátiles Ajwa cura una variedad de enfermedades y trastornos crónicos. La investigación actual investiga el efecto neuroprotector del extracto de semilla de Ajwa metanólico (MASE) sobre los déficits cognitivos inducidos por lipopolisacáridos (LPS) utilizando múltiples enfoques. Para los estudios en animales, se administró MASE (200 y 400 mg/kg, p.o.) durante treinta días consecutivos, y se inyectaron cuatro dosis de LPS (250 ug/kg, i.p.) para inducir neurotoxicidad. Las funciones de memoria se evaluaron utilizando pruebas de laberinto elevado y reconocimiento de objetos nuevos. Se estimaron los niveles de acetilcolina (ACh) y marcadores neuroinflamatorios (ciclooxigenasa (COX)-2, factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa, interleucina (IL)-6, IL-10 y factor de crecimiento transformante (TGF)-beta1) en tejidos cerebrales. Se realizaron estudios de acoplamiento molecular y dinámica para proporcionar información sobre los mecanismos a nivel molecular. La administración de MASE resultó en una reversión significativa del deterioro de la memoria inducido por LPS en ambos modelos de laberinto. Ambas dosis de MASE elevaron los niveles de ACh en el cerebro de ratas tratadas con LPS. Además, el extracto redujo COX-2 y citoquinas proinflamatorias (TNF-alfa e IL-6) mientras aumentaba las citoquinas antiinflamatorias (IL-10 y TGF-beta1) en tejidos cerebrales tratados con LPS. Los resultados de modelado molecular revelaron que los compuestos ácido elágico, epicatequina, catequina, kaempferol, quercetina y apigenina tienen el potencial de actuar como un inhibidor dual de la acetilcolinesterasa (AChE) y COX-2 y pueden ser responsables de la mejora tanto de las condiciones colinérgicas como inflamatorias, mientras que los compuestos ácido cinámico, hesperidina, hesperetina, naringina y rutina son responsables solo de la mejora de la transmisión colinérgica. Los compuestos mencionados actuaron interactuando con los residuos clave Trp84, Asp72, Gly118, Ser200, Tyr334 y His440, que son responsables de la hidrólisis de ACh en AChE, mientras que la COX-2 se inhibe al interactuar con los residuos (Val349, Leu352, Tyr355, Tyr385, Ala527, Ser530 y Leu531) del canal hidrofóbico. Al promover la actividad colinérgica y proteger contra la neuroinflamación en el cerebro de ratas, MASE proporciona neuroprotección contra déficits cognitivos inducidos por LPS. Nuestros hallazgos preliminares ayudarán en futuros procesos de descubrimiento de fármacos relacionados con la neurodegeneración relacionada con la neuroinflamación.