La resistencia a múltiples fármacos (MDR) es un factor clave en el fracaso de la quimioterapia y la recurrencia tumoral. La inhibición de la expulsión de fármacos y la autofagia juegan papeles importantes en la terapia de MDR. En este trabajo, se preparó un sistema de entrega multifuncional (HA-MIL-125@DVMA) para revertir sinérgicamente la MDR tumoral. Se utilizaron nanopartículas huecas MIL-125-Ti dirigidas al tumor para cargar el profármaco doxorubicina-succinato de vitamina E (DV) y 3-metiladenina (3-MA) para mejorar los efectos de reversión de MDR. El DV sensible al pH puede matar células tumorales e inhibir la expulsión de fármacos mediada por P-gp, y el 3-MA puede inhibir la autofagia. HA-MIL-125@DVMA tenía un tamaño de partícula uniformemente distribuido y un alto contenido de carga de fármacos. Las nanopartículas podrían liberar efectivamente los fármacos en el microambiente tumoral debido a la rápida ruptura del enlace hidrazona en condiciones de bajo pH, lo que resulta en una alta tasa de liberación acumulativa. En experimentos celulares in vitro, la acumulación de HA-MIL-125@DVMA y HA-MIL-125@DV en células MCF-7/ADR fue significativamente mayor que en los grupos de control. Además, las nanopartículas inhibieron significativamente la expulsión de fármacos en las células, asegurando la acumulación de los fármacos en el citoplasma celular y causando la muerte de células resistentes a los fármacos. Es importante destacar que HA-MIL-125@DVMA inhibió efectivamente el crecimiento tumoral sin cambios en el peso corporal en ratones portadores de tumores. En resumen, la combinación del profármaco sensible al ácido DV y el inhibidor de autofagia 3-MA en un nanotransportador HA-MIL-125 puede mejorar el efecto antitumoral y revertir la MDR tumoral.