Como transportadores de terapias de RNAi en estudios preclínicos y clínicos, la aplicación de nanopartículas a menudo se ve obstaculizada por su susceptibilidad a la eliminación mediada por opsoninas, su pobre estabilidad biológica, su ineficaz direccionamiento y sus efectos indeseables en células sanas. Prolongar el tiempo de circulación en sangre mientras se minimiza la distribución fuera del objetivo y la toxicidad asociada es indispensable para el establecimiento de un sistema de entrega clínicamente viable para pequeñas ARN interferentes (siARN). En este trabajo, informamos sobre un enfoque escalable y sencillo para fabricar nanopartículas de sulfito de estroncio (SSNs) no tóxicas y biodegradables, sensibles al pH, recubiertas con un material de recubrimiento hidrofílico, PEG biotinilado, para reducir interacciones biológicas imprevistas. La funcionalización superficial de las SSNs con PEG dio lugar a la generación de partículas pequeñas y uniformemente distribuidas con una afinidad significativa hacia los siARN y una mayor internalización en células de cáncer de mama. Se utilizó cromatografía líquida de triple cuadrupolo-espectrometría de masas (LC-MS) para identificar las proteínas atrapadas en las SSNs, con la ayuda de la base de datos SwissProt.Mus_musculus. Los resultados demostraron la reducción de la adsorción de proteínas opsoninas gracias al efecto sigiloso del PEG. La distribución de las SSNs PEGiladas en ratones después de 4 h y 24 h de administración intravenosa en ratones portadores de tumores de mama fue significativamente menor en los órganos del sistema reticuloendotelial (RES) y se observó una acumulación aumentada en la región tumoral. Las SSNs PEG-que contienen siARN anti-EGFR ejercieron un efecto inhibitorio significativo en el desarrollo tumoral en el modelo de cáncer de mama murino sin ninguna toxicidad significativa para los tejidos sanos. Por lo tanto, las SSNs PEGiladas abren una nueva vía para la entrega eficiente y selectiva de siARN en el manejo del cáncer de mama.