La psoriasis, una enfermedad inflamatoria crónica, está en aumento y está vinculada a varias otras enfermedades potencialmente mortales. El objetivo principal de este estudio fue crear un gel de nanoemulsión cargado con metotrexato y aceite de oliva (MTX NEG). La formulación fue evaluada para caracterización fisicoquímica, eficiencia de encapsulación, cinética de liberación del fármaco, estudios de permeación cutánea y pruebas de estabilidad. Además, se probó la eficacia de MTX NEG contra la psoriasis utilizando psoriasis inducida por imiquimod en un modelo de rata. El MTX NEG final optimizado se desarrolló con un tamaño de partícula de 202.6 +/- 11.59 nm y un PDI de 0.233 +/- 0.01, con una eficiencia de encapsulación promedio del 76.57 +/- 2.48%. Después de 20 h, la cinética de liberación predijo una liberación del fármaco del 72.47% a pH 5.5. Los hallazgos de FTIR demostraron que la formulación optimizada de MTX NEG fluidificó efectivamente tanto la epidermis como la dermis de la piel, lo que podría aumentar la permeabilidad y retención del fármaco. La aplicación de Tween 80 y PEG 400, por otro lado, mejoró significativamente estos efectos, ya que son conocidos potenciadores de penetración. Después de 24 h, un promedio de 70.78 +/- 5.8 g/cm de metotrexato se permeó del gel de nanoemulsión con un valor de flujo de 2.078 +/- 0.42 g/cm/h, según las mediciones de permeación. Finalmente, los experimentos in vivo en piel de conejo revelaron que el aumento de la penetración cutánea del gel de nanoemulsión cargado con metotrexato no se debió a alteraciones estructurales en las capas lipídicas intercelulares en el estrato córneo. Los estudios antipsoriáticos in vivo en ratas revelaron que MTX NEG produjo una disminución del PASI que fue extremadamente similar e incluso mejor que la reducción del 91% observada en el grupo de tabletas de MTX. Según el perfil farmacocinético, Cmax fue de 8.5 g/mL, Tmax fue de 12 h y t1/2 fue de 15.5 +/- 2.37 h. Estos hallazgos refuerzan que el MTX-NEG basado en aceite de oliva podría ser un posible tratamiento para la psoriasis y podría disminuir la remisión de síntomas similares a la psoriasis.