Las cepas S-INDEL del virus de la diarrea epidémica porcina (PEDV), anteriormente consideradas de baja virulencia, están causando ahora brotes clínicos significativos en China. Nuestro estudio revela que las variantes S-INDEL recientemente dominantes (clado 2) en China evolucionaron a través de una recombinación intra-genotípica e intra-clado sin precedentes, distinta de los patrones de recombinación observados anteriormente. Crucialmente, las mutaciones en el dominio D0 de la proteína S (sitios 113/114), una región vinculada a un determinante de virulencia, inducen alteraciones estructurales que potencialmente mejoran la patogenicidad, desafiando los paradigmas de virulencia previos. Nuestros hallazgos subrayan que la vigilancia genómica continua de las cepas S-INDEL de PEDV es esencial para mitigar el riesgo de variantes novedosas que socaven las estrategias de control existentes y agraven las pérdidas económicas en la industria porcina.