La peroxidación lipídica de las membranas celulares es un evento celular complicado, y es tanto la causa como el resultado de diversas enfermedades, como la lesión por isquemia-reperfusión, las enfermedades neurodegenerativas y la aterosclerosis. La peroxidación lipídica causa muerte celular no apoptótica, que está asociada con la determinación del destino celular: supervivencia o muerte celular. Durante la reacción en cadena radicalaria de la peroxidación lipídica, varios productos lipídicos oxidados se acumulan en las células, seguidos por disfunción de orgánulos e inducción de muerte celular no apoptótica. Productos oxidativos altamente reactivos de ácidos grasos insaturados se detectan en condiciones patológicas. La agregación proteica patológica es la causa general de estas enfermedades. La respuesta celular a proteínas mal plegadas es bien conocida como la respuesta a proteínas desplegadas (UPR) y es parcialmente concomitante con la respuesta a la peroxidación lipídica. Además, la asociación entre la agregación de proteínas y la muerte celular no apoptótica por peroxidación lipídica está atrayendo atención. El vínculo entre la peroxidación lipídica y la agregación de proteínas es motivo de preocupación en los campos biomédicos. Aquí, nos enfocamos en la agregación proteica letal en la muerte celular no apoptótica a través de la peroxidación lipídica. Revisamos los roles de la agregación de proteínas en la iniciación y ejecución de la muerte celular no apoptótica. También consideramos la relación entre la agregación de proteínas y la producción de lípidos oxidados. Proporcionamos una visión general de la muerte celular no apoptótica con un enfoque en la peroxidación lipídica para el objetivo terapéutico durante las enfermedades de agregación proteica.