mTOR está constitutivamente activado en células de leucemia mieloide aguda (LMA), como lo indica la fosforilación de sus sustratos, 4EBP1 y P70S6K. Aquí, encontramos que la quercetina (Q) y el rapamicina (Rap) inhibieron la fosforilación de P70S6K, desfosforilaron parcialmente 4EBP1 y activaron ERK1/2 en U937 y THP1, dos líneas celulares de leucemia. La inhibición de ERK1/2 por U0126 indujo una desfosforilación más fuerte de los sustratos de mTORC1 y activó AKT. La inhibición concomitante de ERK1/2 y AKT desfosforiló aún más 4EBP1 y aumentó aún más la citotoxicidad mediada por Q o Rap, en comparación con la inhibición única de ERK1/2 o AKT en células sometidas a tratamientos con Q o Rap. Además, la quercetina o el rapamicina redujeron la autofagia, particularmente cuando se usaron en combinación con el inhibidor de ERK1/2, U0126. Este efecto no dependió de la localización de TFEB en núcleos o citoplasma ni de la transcripción de diferentes genes de autofagia, pero sí se correlacionó con la reducción en la traducción de proteínas debido a una fuerte fosforilación de eIF2alpha-Ser51. Así, ERK1/2, al limitar la desfosforilación de 4EBP1 y la fosforilación de eIF2alpha, actúa como un paladín de la síntesis de proteínas. Basado en estos hallazgos, la inhibición combinada de mTORC1, ERK1/2 y AKT debería ser considerada en el tratamiento de LMA.