Desde los hallazgos de Branemark, las aleaciones a base de titanio se han utilizado ampliamente en implantología. Sin embargo, su éxito en los implantes dentales no se conoce al considerar la heterogeneidad de las células que rodean el microambiente peri-implantario. Además, se espera que recapitulen el acoplamiento fisiológico entre las células endoteliales y los osteoblastos durante el crecimiento óseo apposicional durante la oseointegración. Para investigar si esta comunicación estaba ocurriendo en este contexto, consideramos la señalización celular endotelial relacionada con la mecanotransducción subyacente al estrés de cizallamiento laminar (hasta 3 días), y este medio enriquecido con factores angiocrinos se cosechó posteriormente para usarlo exponiendo pre-osteoblastos (pOb) durante hasta 7 días in vitro. Se consideraron dos superficies de titanio, de la siguiente manera: tratamiento de grabado ácido doble (w_DAE) y superficies mecanizadas (wo_DAE). Estas superficies se utilizaron para acondicionar el medio de cultivo celular como se recomienda en ISO10993-5:2016, y este medio enriquecido con titanio se utilizó posteriormente para exponer ECs. Primero, nuestros datos mostraron que hay una diferencia entre las superficies en la liberación de moléculas de Ti al medio, proporcionando superficies muy dinámicas, donde el w_DAE fue alrededor del 25% más alto (4 ng/mL) en comparación con el wo_DAE (3 ng/mL). Es importante destacar que las ECs absorbieron parte de este contenido de titanio durante hasta 3 días en cultivo. Sin embargo, cuando este medio acondicionado se utilizó para exponer pOb durante hasta 7 días, considerando los factores angiocrinos liberados de las ECs, la concentración de Ti fue menor que la reportada anteriormente, alcanzando alrededor de 1 ng/mL y 2 ng/mL, respectivamente. Posteriormente, los pOb expuestos a este medio enriquecido con factores angiocrinos presentaron una diferencia significativa al considerar la mecanosignaling a la que fueron sometidas las ECs. Las ECs sometidas a estrés de cizallamiento mostraron una comunicación adecuada con los osteoblastos, estimulando la mayor expresión del gen Runx2 y promoviendo mayores expresiones de fosfatasa alcalina (ALP), sialoproteína ósea (BSP) y osteocalcina. La señalización celular endotelial relacionada con la mecanotransducción como fuente de moléculas angiocrinas también estimuló la mayor expresión del gen Col3A1 en osteoblastos, lo que sugiere que es un protagonista relevante durante el crecimiento del hueso trabecular. De hecho, investigamos la remodelación de la MEC evaluando primero la expresión de genes relacionados con ella, y nuestros datos mostraron una mayor expresión de metaloproteinasas de matriz (MMP) 2 y MMP9 en respuesta a moléculas angiocrinas basadas en mecanosignaling, independientemente de considerar w_DAE o wo_DAE, y este perfil se reflejó en las actividades de MMP2 y MMP9 evaluadas mediante zimografía basada en gelatina. Complementariamente, la remodelación de la MEC parecía ser un mecanismo muy regulado en osteoblastos maduros durante el proceso de mineralización, ya que ambos genes inhibidores de metaloproteinasas TIMP 1 y 2 (TIMP1 y TIMP2, respectivamente) fueron significativamente más altos en respuesta a la señalización celular endotelial relacionada con la mecanotransducción como fuente de moléculas angiocrinas. En conjunto, nuestros datos muestran la relevancia de la mecanosignaling en favorecer la liberación de factores bioactivos por parte de las ECs peri-implant, que son responsables de crear un microambiente osteogénico capaz de impulsar la diferenciación de osteoblastos y modular la remodelación de la MEC. Teniendo esto en cuenta, parece que las moléculas angiocrinas basadas en mecanotransducción explican el uso exitoso del titanio durante la oseointegración.