Las lipoproteínas de alta densidad (HDL) desempeñan un papel establecido en la protección contra la disfunción celular en una variedad de contextos de enfermedades diferentes; sin embargo, aprovechar este potencial terapéutico ha resultado un desafío debido a la heterogeneidad y relativa inestabilidad de esta lipoproteína y sus moléculas de carga variables. El propósito de este estudio es examinar la contribución de las secuencias de microARN (miRNA; miR), ya sea entregadas directamente o moduladas endógenamente, a estas funciones protectoras. Esta revisión narrativa presenta la compleja carga que transportan las HDL, las funciones protectoras asociadas con esta lipoproteína y los factores que rigen la biogénesis, exportación y la captación de microARN. Se consideran los posibles mecanismos por los cuales las HDL pueden modular el paisaje celular de miRNA, y se explora el impacto de secuencias clave modificadas por HDL en enfermedades como la inflamación y la inmunidad, la cicatrización de heridas, la angiogénesis, la dislipidemia, la aterosclerosis y la enfermedad coronaria, ofreciendo potencialmente nuevas rutas para la intervención terapéutica.