Los microtúbulos (MTs), polímeros dinámicos de heterodímeros de alfa/beta-tubulina que se encuentran en todos los eucariotas, están involucrados en la organización espacial del citoplasma, el transporte intracelular, la polaridad celular, la migración y la división, así como en la biología de los cilios. La diversidad funcional de los MTs depende de la expresión diferencial de distintos isoformas de tubulina y se amplifica por un gran número de diferentes modificaciones post-traduccionales (PTMs). La adición/eliminación de PTMs a la alfa- o beta-tubulina es catalizada por enzimas específicas y permite patrones combinatorios que enriquecen en gran medida las distintas propiedades bioquímicas y biofísicas de los MTs, creando un código leído por proteínas distintas, incluidas las proteínas asociadas a microtúbulos (MAPs), que permiten respuestas celulares. Esta revisión se centra en la acetilación de tubulina, cuyos roles celulares continúan generando debate. Recorremos los datos experimentales que apuntan al papel de la acetilación de Lys40 en la alfa-tubulina como estabilizador de MT y una PTM típica de MTs de larga vida, hasta los datos más recientes, que sugieren que la acetilación de Lys40 mejora la flexibilidad de los MTs y altera las propiedades mecánicas de los MTs, previniendo el envejecimiento mecánico de los MTs caracterizado por daños estructurales. Además, discutimos la regulación de las acetiltransferasas/desacetilasas de tubulina y sus impactos en la fisiología celular. Finalmente, analizamos cómo se ha encontrado que los cambios en los niveles de acetilación de los MT son una respuesta general al estrés y cómo están asociados con varias patologías humanas.