La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia, y su gravedad se caracteriza por la formación progresiva de ovillos neurofibrilares de tau a lo largo de un camino bien descrito en el cerebro. Esta progresión espacial proporciona la base para la clasificación de Braak de la progresión patológica de la EA. La proteína tau es un componente necesario de la patología de la EA, y estudios recientes han encontrado que especies de tau solubles con epítopos modificados de manera selectiva, pero no extensa, se acumulan a lo largo del camino de progresión de la enfermedad antes de que se formen agregados insolubles asociados a la EA. Como tal, el tau modificado puede representar un agente estresante celular clave que potencia la vulnerabilidad selectiva en neuronas susceptibles durante la progresión de la EA. Específicamente, los estudios han encontrado que el tau fosforilado en sitios como T181, T231 y S396 puede iniciar cambios patológicos tempranos en el tau al interrumpir la localización adecuada del tau, iniciar la oligomerización del tau y facilitar la acumulación de tau y la exportación extracelular. Así, esta revisión elucida los mecanismos potenciales a través de los cuales las modificaciones post-traduccionales de tau (PTMs) pueden servir simultáneamente como moduladores clave de la progresión espacial observada en el desarrollo de la EA y como instigadores clave de la patología temprana relacionada con disfunciones celulares relevantes para la neurodegeneración.