La lesión cerebral traumática (LCT) está estrechamente asociada con el desarrollo posterior de enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas que aún son incurables. Aunque se han generado varios modelos animales de LCT, generalmente tienen debilidades en la estandarización, la supervivencia y/o la reproducibilidad. En el presente estudio, investigamos si la aplicación de una herida por apuñalamiento con cuchilla en el hipocampo crearía un modelo animal de déficits cognitivos. Se utilizaron pruebas de campo abierto, laberinto de agua de Morris y laberinto de Barnes para evaluar el comportamiento animal. Se realizó la tinción de inmunofluorescencia de NeuN, GFAP, IBA1 y TUNEL para analizar los cambios en neuronas, astrocitos y microglía, así como la muerte celular. Los ratones con una lesión por apuñalamiento con cuchilla en el hipocampo (LCHC) mostraron la activación de microglía y astrocitos, inflamación, apoptosis neuronal y déficits en el aprendizaje espacial y la memoria. Estos hallazgos sugieren que la LCHC es un enfoque fácil para generar un modelo in vivo confiable de LCT que capture hemorragia, neuroinflamación, gliosis reactiva y muerte neural, así como déficits cognitivos observados en pacientes humanos.