La atrofia muscular espinal (AME) es la principal causa genética de mortalidad infantil. La forma más común de AME es causada por mutaciones en el gen SMN1, ubicado en 5q (AME). Por otro lado, las mutaciones en IGHMBP2 conducen a un amplio espectro de enfermedades sin una clara correlación genotipo-fenotipo, que incluye la atrofia muscular espinal con distrofia muscular tipo 1 (SMARD1), una forma extremadamente rara de AME, y Charcot-Marie-Tooth 2S (CMT2S). Optimizamos un sistema de modelo in vitro derivado de pacientes que nos permite ampliar la investigación sobre la patogénesis de la enfermedad y la función del gen, así como probar la respuesta a las terapias génicas AAV que hemos traducido a la clínica. Generamos y caracterizamos neuronas inducidas (iN) de líneas celulares de pacientes con AME y SMARD1/CMT2S. Después de establecer las líneas, tratamos las neuronas generadas con terapia génica mediada por AAV9 (AAV9.SMN (Zolgensma) para AME y AAV9.IGHMBP2 para trastornos de IGHMBP2 (NCT05152823)) para evaluar la respuesta al tratamiento. Las iNs de ambas enfermedades muestran una longitud de neuritas corta característica y defectos en la conversión neuronal, que se han reportado en la literatura anteriormente con modelado de iPSC. Las iNs de AME responden al tratamiento con AAV9.SMN in vitro, mostrando un rescate parcial del fenotipo morfológico. Para las iNs de SMARD1/CMT2S, pudimos observar una mejora en la longitud de las neuritas de las neuronas después de la restauración de IGHMBP2 en todas las líneas celulares de la enfermedad, aunque en un grado variable, con algunas líneas mostrando mejores respuestas al tratamiento que otras. Además, este protocolo nos permitió clasificar una variante de significado incierto en IGHMBP2 en un paciente sospechoso de SMARD1/CMT2S. Este estudio avanzará en la comprensión de la AME y de la enfermedad SMARD1/CMT2S en particular, en el contexto de mutaciones variables en los pacientes, y podría impulsar el desarrollo de nuevos tratamientos, que son urgentemente necesarios.