En este estudio, se presenta un enfoque de modelado para la estimación/predicción del rendimiento de trigo basado en datos de Sentinel-2. El desarrollo del modelo se llevó a cabo a través de un proceso de dos pasos: en primer lugar, se estableció la capacidad de los índices de vegetación (VIs) de Sentinel-2 para seguir parámetros ecofisiológicos de las plantas mediante mediciones en un campo piloto y, en segundo lugar, los resultados del primer paso se ampliaron/evaluaron en 31 campos, durante dos períodos de crecimiento, para aumentar el rango de aplicabilidad y la robustez de los modelos. Los resultados del modelado fueron examinados frente a los datos de rendimiento recopilados por una cosechadora equipada con un sistema de monitoreo de rendimiento. El Índice de Vegetación de Diferencia Normalizada (NDVI) y el Índice de Vegetación Mejorado (EVI) fueron examinados como señales de las plantas y combinados con el Índice de Agua de Diferencia Normalizada (NDWI) y/o el Índice de Sequía de Multibanda Normalizado (NMDI) durante el período de crecimiento o antes de la siembra, como señales de agua y suelo, respectivamente. El modelo con mejor rendimiento implicó el integral de EVI para el período del 20 de abril al 31 de mayo como señal de las plantas y NMDI el 29 de abril y antes de la siembra como señales de agua y suelo, respectivamente (R = 0.629, RMSE = 538). Sin embargo, las versiones del modelo con una sola fecha y los valores máximos de VIs estacionales como señal de las plantas, funcionaron casi igual de bien. Dado que los valores máximos de VIs estacionales ocurrieron durante los últimos diez días de abril, estas versiones del modelo son adecuadas para la predicción del rendimiento.