La familia de proteínas KMT2 (MLL), que incluye la principal metiltransferasa de histona H3K4 encontrada en mamíferos, existe como complejos grandes con proteínas de subunidades comunes y exhibe actividad enzimática. SMYD, otra metiltransferasa H3K4, y las proteínas SET7/9 catalizan la metilación de varios objetivos no histónicos, además de los residuos de histona H3K4. A pesar de estas similitudes estructurales y funcionales, las proteínas metiltransferasas H3K4 tienen especificidad por sus genes objetivo y juegan un papel en el desarrollo de varios cánceres, así como en la resistencia a fármacos. En esta revisión, examinamos el papel general de la metiltransferasa de histona H3K4 en el desarrollo de varios cánceres y en la progresión de la resistencia a fármacos. Se están desarrollando continuamente compuestos que inhiben las interacciones proteína-proteína entre las proteínas de la familia KMT2 y sus subunidades comunes o la actividad de SMYD y SET7/9 para el tratamiento de leucemia aguda, cáncer de mama triple negativo y cáncer de próstata resistente a la castración. Se espera que estos inhibidores de metiltransferasas H3K4, ya sea solos o en combinación con otros fármacos, jueguen un papel en la superación de la resistencia a fármacos en leucemia y varios cánceres sólidos.