Aunque los dinucleótidos CpG siguen siendo el sitio principal para la metilación del ADN en mamíferos, hay evidencia emergente de que la metilación del ADN en sitios no CpG (CpA, CpT y CpC) no solo está presente en células de mamíferos, sino que puede desempeñar un papel único en la regulación de la expresión génica. Desde hace algún tiempo se sabe que la metilación no CpG es abundante en plantas y está presente en células madre embrionarias de mamíferos, pero se pensaba que la metilación no CpG se perdía durante la diferenciación celular. Sin embargo, publicaciones recientes han descrito un papel para la metilación no CpG en células somáticas adultas de mamíferos, incluyendo el cerebro adulto de mamíferos, el músculo esquelético y las células hematopoyéticas, y un nuevo interés en este campo ha sido estimulado por la disponibilidad de técnicas de secuenciación de alto rendimiento que pueden medir con precisión esta modificación epigenética. Ensayos a nivel genómico indican que la metilación no CpG es negligible en el cerebro fetal humano, pero abundante en el tejido cerebral adulto humano. La medición a nivel genómico de la metilación no CpG, junto con la secuenciación de ARN, indica que en el cerebro adulto humano los niveles de metilación no CpG son inversamente proporcionales a la abundancia del transcrito de ARN mensajero en el gen asociado. Además, se han descrito ejemplos específicos donde las alteraciones en la metilación no CpG conducen a cambios en la expresión génica; en alfa en el músculo esquelético humano, en células T humanas y en el cerebro humano, todos los cuales contribuyen al desarrollo de enfermedades humanas.