Desde el clonaje y descubrimiento de las metiltransferasas de ADN (DNMT), ha habido un creciente interés en la metilación del ADN, su papel como modificación epigenética, cómo se establece y se elimina, junto con las implicaciones en el desarrollo y la enfermedad. En los últimos años, se ha hecho evidente que la metilación dinámica del ADN acompaña al reloj circadiano y se encuentra en genes del reloj en ratones y células cancerosas. La relación entre el reloj circadiano, el cáncer y la metilación del ADN en los genes del reloj sugiere una indicación correlativa de que una metilación inadecuada del ADN puede influir en la expresión de los genes del reloj, contribuyendo a la etiología del cáncer. El mecanismo molecular subyacente a la metilación del ADN en los loci del reloj se estudia mejor en los hongos filamentosos, y datos recientes indican un mecanismo análogo a la metilación de ADN dependiente de ARN (RdDM) o a la heterocromatina facultativa mediada por ARN. Aunque aún no está claro, la metilación del ADN en los genes del reloj puede funcionar como una modificación terminal que sirve para prevenir la eliminación regulada de las modificaciones de histonas. En esta capacidad, la metilación aberrante del ADN puede servir como un indicador de genes del reloj mal regulados y no como el agente causante. Esta revisión explora las implicaciones de la metilación del ADN en los loci del reloj y describe lo que se conoce actualmente sobre el mecanismo molecular subyacente a la metilación del ADN en los genes del reloj circadiano.