La neurogénesis es un proceso de desarrollo elegantemente coordinado que debe mantener un cuidadoso equilibrio entre los programas de proliferación y diferenciación para ser compatible con la vida. Debido al ajuste fino requerido para estos procesos, se emplean mecanismos epigenéticos (por ejemplo, la metilación del ADN y las modificaciones de histonas), además de cambios en la transcripción de ARNm, para regular la expresión génica. El propósito de esta revisión es resaltar lo que actualmente sabemos sobre la metilación de la lisina 20 de la histona 4 (H4K20) y su papel en el cerebro en desarrollo. Utilizando datos de secuenciación de ARN disponibles públicamente y literatura publicada, destacamos la versatilidad de las modificaciones de metilación de H4K20 en la mediación de diversos eventos celulares, desde el silenciamiento génico/compactación de la cromatina hasta la reparación de rupturas de doble cadena de ADN. A partir de estudios de secuenciación de ADN humano a gran escala, proponemos además que el gen metiltransferasa de lisina (OMIM: 610881) podría encajar en una categoría de genes modificadores epigenéticos que son críticos para el neurodesarrollo típico, como y , que están asociados con el síndrome de Kleefstra (OMIM: 610253) y el síndrome de Coffin-Siris (OMIM: 135900), respectivamente. Basándonos en nuestro conocimiento actual de la modificación de metilación de H4K20, discutimos temas emergentes y preguntas interesantes sobre cómo esta modificación de histona, y particularmente la expresión de KMT5B, podría impactar el neurodesarrollo, junto con los desafíos actuales y las posibles vías para futuras investigaciones.