Las metalotioneínas (MTs) son proteínas de bajo peso molecular, ricas en cisteína y que se unen a metales, cuyas funciones biológicas precisas no se han caracterizado completamente. La evidencia existente ha implicado a las MTs en la desintoxicación de metales pesados, la homeostasis de iones metálicos y la defensa antioxidante. Así, las MTs se han categorizado como efectores protectores que contribuyen a la homeostasis celular y a la supervivencia. Sin embargo, esta visión ha sido desafiada por la evidencia emergente en diferentes campos médicos que revela nuevos roles patofisiológicos de las MTs, incluyendo la enfermedad inflamatoria intestinal, trastornos neurodegenerativos, carcinogénesis y diabetes. En esta revisión enfocada, discutimos la evidencia sobre el papel de las MTs en la biología de las células beta pancreáticas y la secreción de insulina. Destacamos el patrón de expresión génica de isoformas específicas de MT en roedores y células beta humanas. Luego discutimos los mecanismos involucrados en la regulación de las MTs en los islotes bajo condiciones fisiológicas y patológicas, particularmente en la diabetes tipo 2, y analizamos la evidencia que revela roles adaptativos y negativos de las MTs en las células beta y los posibles mecanismos involucrados. Finalmente, subrayamos las preguntas no resueltas en el campo y proponemos algunas direcciones para futuras investigaciones.